王濤實驗室發現一個新的組氨酸轉運體對果蠅視覺神經傳遞起重要作用

2022年3月11日，北京生命科學研究所/清華大學生物醫學交叉研究院王濤實驗室在《eLife》 雜志發表題為“Tadr Is an axonal histidine transporter required for visual neurotransmission in Drosophila”的文章（https://doi.org/10.7554/eLife.75821.sa0），研究人員用果蠅作為模式生物研究神經遞質回收的機制，發現一個組氨酸轉運體對果蠅視覺神經傳遞起重要作用。

神經遞質是在化學突觸傳遞中充當信使作用的一類分子，它們是動物發揮正常生理機能的重要一環。釋放的神經遞質通常要被回收利用，維持其在突觸間的傳遞。包括多巴胺、血清素和組胺在內的單胺類神經遞質主要是通過氨基酸的脫羧作用合成的。單胺類神經遞質(如多巴胺)的生物合成不足會導致一系列神經功能障礙，如肌張力障礙和帕金森綜合征。神經遞質的從頭合成一般發生在神經元末梢，前體氨基酸被特定的轉運體帶入突觸末端，然后在神經末梢合成和包裝為神經遞質。然而，關于氨基酸前體是如何作為底物被供給的機制知之甚少，而且在神經元末梢中也沒有發現特異性用于合成單胺類神經遞質的氨基酸轉運體。

果蠅的感光細胞利用組胺作為主要的神經遞質來傳遞視覺信號。因此，在光感受器神經元末梢產生高水平的組胺對于快速、高頻率的視覺信號至關重要。組胺合成、儲存和釋放機制在哺乳動物和果蠅之間是保守的，因此果蠅成為研究神經元組胺代謝的強有力的分子遺傳系統。王濤實驗室前期的研究鑒定了在組胺循環回收利用中幾個重要的轉運體，包括β-丙氨酸轉運體BalaT，carcinine轉運體CarT，組胺特異性囊泡轉運蛋白LOVIT （Xu et al., 2015, Han et al., 2017, Xu et al., 2019）。在本文中，研究者們通過靶向RNAi篩選鑒定了SLC7轉運體家族的成員Tadr對于維持感光細胞軸突末梢高水平的組胺至關重要。運用同位素標記方法，證實Tadr能有效轉運組胺的前體組氨酸。Tadr在感光神經元末梢富集表達，tadr的突變體嚴重降低了光受體末端的組胺濃度并完全阻斷視覺傳導。此外，在神經元末梢異位表達果蠅或者人源能轉運組氨酸的氨基酸轉運體能恢復突變體果蠅不正常的視覺傳導。這些結果不僅鑒定出了第一個在神經元末梢為合成單胺類神經遞質提供前體的氨基酸轉運體，而且提供了第一個遺傳證據，證明神經遞質前體(如組氨酸)特異性轉運蛋白在突觸傳遞中發揮關鍵作用。由于單胺轉運體抑制劑已被廣泛用作抗抑郁藥物，特異性用于單胺神經遞質合成的氨基酸轉運體(如TADR)可能為由于單胺神經遞質失調相關的神經疾病提供新的治療選擇。

（圖2 A-B：tadr突變體果蠅感光神經元末梢組胺含量降低；C：依賴TADR的組胺合成模式圖）

王濤實驗室博士后韓勇超為本文的第一作者，王濤實驗室的博士研究生彭磊對本文也有重要貢獻。王濤博士為本文通訊作者。該研究由科技部和北京市政府資助，在北京生命科學研究所完成。